Recuperación de la memoria mediante terapia génica con un fragmento de anticuerpo monocatenario selectivo para oligómeros de Aβ en un modelo de Alzheimer en ratas

Autores/as

  • Natalia-Claudia Colettis Laboratory of Neuroplasticity and Neurotoxins (LaN&N), Facultad de Medicina, Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN) “Prof. Eduardo De Robertis” (Universidad de Buenos Aires – CONICET), Buenos Aires, Argentina.
  • Maria-Victoria Oberholzer Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN) “Prof. Eduardo De Robertis” (Universidad de Buenos Aires – CONICET)
  • Magali Cercato Laboratory of Neuroplasticity and Neurotoxins (LaN&N), Facultad de Medicina, Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN) “Prof. Eduardo De Robertis” (Universidad de Buenos Aires – CONICET), Buenos Aires, Argentina.
  • Martin Habif Laboratory of Neuroplasticity and Neurotoxins (LaN&N), Facultad de Medicina, Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN) “Prof. Eduardo De Robertis” (Universidad de Buenos Aires – CONICET), Buenos Aires, Argentina
  • Maria-Clara Selles Institute of Medical Biochemistry Leopoldo de Meis, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil
  • Daniela Salas Laboratory of Neuroplasticity and Neurotoxins (LaN&N), Facultad de Medicina, Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN) “Prof. Eduardo De Robertis” (Universidad de Buenos Aires – CONICET)
  • Adriano Sebollela Department of Biochemistry and Immunology, Ribeirao Preto Medical School, University of São Paulo, Ribeirao Preto 14049-900, Brazil
  • William-L. Klein Northwestern University: Evanston, IL, US
  • Alberto-L. Epstein EG 427, Hôpital Cochin 29, rue du Faubourg Saint Jacques. 75014 – Paris, France
  • Ana CIRI, Centre International de Recherche en Infectiologie, Univ Lyon, Inserm, U1111, Université Claude Bernard Lyon 1, CNRS, UMR5308, ENS de Lyon, F-69007, Lyon, France
  • Sergio-T. Ferreira Institute of Medical Biochemistry Leopoldo de Meis, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil; Institute of Biophysics Carlos Chagas Filho, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-590, Brazil
  • Diana Jerusalinsky Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN) “Prof. Eduardo De Robertis” (Universidad de Buenos Aires – CONICET)

DOI:

https://doi.org/10.17981/JACN.4.1.2023.2

Palabras clave:

Memoria de Largo Término, Enfermedad de Alzheimer, Terapia génica, scFv, fragmentos variables de cadena sencilla, Oligómeros de Aβ

Resumen

Conspicua evidencia apoya la hipótesis de que el danio sináptico y el deterioro de la memoria en etapas tempranas de la enfermedad de Alzheimer (AD) podrían deberse a falla sináptica causada por oligómeros beta-amiloides (AβO). Demostramos la eficacia preclínica del anticuerpo de cadena única y fragmento variable (scFv) NUsc1, que une selectivamente una subpoblación de AβO; NUsc1 evitó el deterioro de la memoria a corto plazo, inducido por AβO en ratones. Como la selectividad por AβO por parte de NUsc1 puede mejorar sustancialmente la detección del blanco y la eficacia terapéutica para AD, desarrollamos un vector derivado de virus adenoasociado (AAV), para expresión neuronal de NUsc1 en cerebro. AAV-NUsc1 rescató la memoria de corto plazo (STM) para objetos, e interacción con congéneres en ratones modelo de AD. Propósito: La rata McGill-R-Thy1-APP transgénica heterocigota (Tg+/–) modelo de AD, sufre patología amiloide progresiva acompañada de deterioro cognitivo, incluyendo memoria de largo plazo (LTM) de reconocimiento de objetos (NOR). Esta LTM se vio afectada en ratas macho (Tg+/–) de 4 meses, lo que sugiere que no pueden formar/evocar dicha memoria. Investigamos si el tratamiento con AAV-NUsc1 podría rescatar esa memoria. Métodos: Ratas macho Tg y de genotipo salvaje (Wt) de 10-12 semanas fueron infundidas i.c.v con AAV-NUsc1. Dos meses más tarde, se evaluaron: comportamiento exploratorio a corto plazo, habituación a un campo abierto (OF), discriminación y LTM para objetos. Resultados: Las ratas Tg tratadas con AAV-NUsc1 fueron exitosas 24 h después del entrenamiento, mostrando recuperación de la capacidad de discriminación y formación de LTM. Las ratas Wt tratadas o no con AAV-NUsc1, realizaron con éxito la tarea. La exploración y habituación al OF fueron similares para ratas Tg+/– y Wt, tratadas o no. Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que AAV-NUsc1 representa un avance significativo en terapia génica, respaldando la viabilidad de la inmunoterapia mediada por vectores virales aportando el gen de NUsc1 como posible enfoque terapéutico para AD.

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Biografía del autor/a

Maria-Clara Selles, Institute of Medical Biochemistry Leopoldo de Meis, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-902, Brazil

Also: Institute of Biophysics Carlos Chagas Filho, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro 21941-590, Brazil. 

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https://doi.org/10.1021/cn300122k

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Publicado

2023-01-24

Cómo citar

Colettis, N.-C., Oberholzer, M.-V., Cercato, M., Habif, M., Selles, M.-C. ., Salas, D., Sebollela, A. ., Klein, W.-L. ., Epstein, A.-L. ., Ana, Ferreira, S.-T., & Jerusalinsky, D. (2023). Recuperación de la memoria mediante terapia génica con un fragmento de anticuerpo monocatenario selectivo para oligómeros de Aβ en un modelo de Alzheimer en ratas. Journal of Applied Cognitive Neuroscience, 4(1), e00344688. https://doi.org/10.17981/JACN.4.1.2023.2

Número

Vol. 4 Núm. 1 (2023): Journal of Applied Cognitive Neuroscience

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Original Article

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Derechos de autor 2023 JOURNAL OF APPLIED COGNITIVE NEUROSCIENCE

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